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当时的八大总督中，以直隶总督地位最尊，其次是两江总督。但论实权，两江总督却要排在第一。而直隶总督虽位列各地总督之首，但地近京畿，上有朝廷，下有顺天府尹，位尊而权轻。加上同时兼任北洋大臣，须常驻天津办理洋务，并不是一桩轻松的好差事。
马新贻升官速度快得匪夷所思，在不到两年的时间内就由二品官升到了疆臣中最有实力的两江总督，实在令人吃惊。当时他才四十七岁，是最年轻的总督。这其中，固然有马新贻自己个人才干的因素，但可遇不可求的机遇远比才华更为重要。当时，太平天国已经平定，曾国藩兄弟名盖天下，但流言也与功名一样多。多年以来，中外纷传曾国藩有谋取帝位的野心。清朝因曾国藩军功封其为一等侯时，曾国藩幼女曾纪芬说，曾家人听到后都说：“侯爵太细。”意思是嫌侯爵的官职太小，不满之情溢于言表。曾国藩势大如猛虎，让这样一个人在江南坐大，真是让慈禧太后坐卧不宁，因此考虑将曾国藩调离江宁成为必然的选择。只是由马新贻来接任两江总督，不仅天下人惊讶，整个湘军系统的人惊讶，曾国藩惊讶，就连马新贻自己也相当惊讶。朝野对此议论颇多，舆论普遍认为马新贻资历尚浅，德不高望不重，让他接替曾国藩的两江总督，太过破格。
在曾国藩接到调任直隶总督的谕旨前，马新贻早已知道自己即将接任两江总督。他的心情，应该是且喜且忧：喜的是他现在是大清朝最让人眼红的大红人，以朝廷心腹的身份当上了两江总督，受圣眷之隆，一时无二；忧的是两江素来是湘军的地盘，他们在那里经营了多年，岂能轻易让给他这个外人？
同治七年（1868）五月十六日，时任闽浙总督的马新贻从杭州坐轮船到达天津，次日到达北京。应该是这个时候，他已经知道慈禧太后的心意。五月二十六日，马新贻被召进宫中，很久才出来，出来时大汗淋漓，神态极为反常。这之后，他突然请了二十天假，回到山东菏泽老家探亲扫墓。离家时，马新贻突然将二位兄长和儿子召到身边，秘密嘱咐说：“我此去吉凶难料，万一有什么不测，千万不要到京告状。一定要忍气吞声，方能自保。”
此时，正式任命他为两江总督的谕旨尚未下达，他却已经在交代身后事，难免令家人大为吃惊。这也就是马新贻临死前交代儿子马毓桢“别忘了当日为父在菏泽交代你们的话”的由来。
显然，马新贻在一开始就已经预料到：他孑然一身赴江宁，既没有自己的军事力量，还需完成朝廷交代的公开和秘密的双重使命，无异于孤身入龙潭虎穴。但是，他不想就此服输。
未到江宁前，马新贻曾致信给曾国藩，商议交卸等公事。曾国藩除了按礼节回信外，还给马新贻送去“巡捕郑兴仪一员，戈什哈四名，聊供驱使”。尚未交接，便送去几名保镖，这份见面礼，着实耐人寻味。在这之前，天下人盛传将来继任曾国藩两江总督的人选是其弟曾国荃，就连曾国荃自己也一直认为总督是自己囊中之物。也许曾国藩也如同李鸿章那样，担心马新贻“威望过轻”，湘军由此愤愤不平，“长江从此多故”？